Toxicités des chimiothérapies : Le Docétaxel

    #Toxicité des traitements

Dernière mise à jour : 05/08/2013


Les principales pathologies pour lesquelles le docétaxel est utilisé (seul ou en association) :

  • Cancer du sein
  • Cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC)
  • Cancer de la prostate
  • Cancer gastrique
  • Cancer des voies aéro-digestives supérieures
  • Cancer de l’ovaire

 

Les toxicités abordées dans ce référentiel :

  • Syndrôme arthromyalgique
  • Neuropathie périphérique
  • Syndrôme de rétention hydrique péricardique
  • Entérocolite neutropénique
  • Troubles des ongles
  • Syndrôme main pied
  • Larmoiement obstruction des canaux lacrymaux

 

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Le docétaxel

• Taxoïde extrait de l’if

• Se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en microtubules. la fixation stabilise les microtubules et inhibe leur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire

• Essentiellement actif en phase S du cycle cellulaire

• Liaison aux protéines plasmatiques : 92 %.

• Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome P450

• L’élimination biliaire est majoritaire

• L’élimination rénale < 9 %

Indications & posologies utilisées

• Principales Pathologie (seul ou en association) :

– Cancer du sein

– Cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC)

– Cancer de la prostate

– Cancer gastrique

– Cancer des voies aéro-digestives supérieures

– Cancer de l’ovaire

• Posologies les plus utilisées :

– 100 mg/m2 toutes les 3 semaines

– 75 mg/m2 toutes les 3 semaines

– 20 à 44 mg/m2 toutes les semaines (6 semaines/8)

– 45 mg/m2 toutes les 2 semaines

Contre-indications (RCP)*

• Hypersensibilité au docétaxel

• Hypersensibilité à un des excipients

• Insuffisance hépatique sévère :

– ASAT et/ou ALAT > 3,5 LSN**
– Phosphatases alcaline > 6 LSN
– Bilirubine conjuguée > LSN

• Nombre de neutrophiles < 1500/mm3

• Grossesse et allaitement
* : RCP = Résumé Caractéristiques Produit
** : LSN = Limite Supérieure à la Normale

Précautions d’emploi

Patient avec insuffisance hépatique

* : LSN = Limite Supérieure à la Normale

Précautions d’emploi ( 2 )

• Pour le cancer gastrique

– Au sein du protocole TPF
– Pas de données

– Si ASAT et/ou ALAT >1,5 LSN
– Phosphatases alcalines >2,5 LSN
– Taux de bilirubine >1 fois la LSN

• Rein = faible contribution dans l’élimination
• Adaptation posologique si insuffisance rénale sévère

 

* : ND = pas de données dans la littérature ; DFG = débit de filtration glomérulaire ; HD = hémodialyse ; ND = non disponible.
Source : www.sitegpr.com

Toxicités non abordées dans le présent référentiel

• Non abordées dans le référentiel

– Nausées Vomissement Chimio-Induits
– Toxicité hématologique
– Mucites
– Alopécie
– Hypersensibilité (prurit, rash, bronchospasme )*
– Dyspnée, angine, toux, SDRA,
– Fatigue (cf. référentiel AFSOS)
– Toxicité cardiovasculaire (hypotension, TDR, Insuffisance Cardiaque)
– Extravasation du docétaxel
– Effets sur le système nerveux central

* : possibles réactions allergiques croisées avec le paclitaxel

Syndrome arthromyalgique

• Tableau clinique

– Douleurs apparaissant 24 – 72 heures après l’injection
– s’amendent habituellement en 4 à 5 jours
– Sensations de crampes, douleurs diffuses, parfois intensité +++
– Topographie :

– dos / ceintures : hanches et épaules /membres inférieurs

– Irradiantes, à type d’élancement, lancinantes et pulsatiles
– A différencier des douleurs de GCSF

• Conduite à Tenir :

– Traitement : paracétamol 1G X 4 de première intention
– Informer le patient

Neuropathie périphérique

• Tableau clinique typique

— Neuropathie sensitive

– Paresthésies ( picotements ou fourmillements) et/ou
engourdissement
– Dysesthésies +/- étendues +/- invalidantes
– Allodynie, hyperalgésie, troubles proprioceptifs, sensation de brûlure palmo-plantaire
– Aux extrémités des membres inférieurs (orteils) puis membres supérieurs (doigts), ou atteinte simultanée

— Troubles moteurs

– Rares (4–8 %), le + souvent minimes : trouble de la flexion dorsale de la cheville (difficulté à gravir les escaliers) ou de l’extension des doigts.

Neuropathie périphérique ( 2 )

• Examen Clinique

– Recherche Hypo-esthésie, -pallesthésie,-thermoalgésie

– Aréflexie ostéo-tendineuse dans les formes avancées

– Évaluer les troubles fonctionnels invalidants

• Evolution

– Ascendante en forme de « chaussette » et/ou de de « gant »

– Le plus souvent symétrique

– Réversible chez la plupart des patients

– « Chronicisation » + fréquente si toxicité initiale importante

– Aggravation si docétaxel n’est pas arrêté.

Neuropathie périphérique ( 3 )

• Diagnostic

– Anamnèse

– Examen clinique

– Questionnaire DN4 (cf. page 15)

– Grade NCI-CTCAE (cf. page 16)

– Examen paraclinique (comme EMG*) non indiqué

• Evaluer le retentissement

– Humeur/anxiété

– Sommeil

– Activité générale, marche, vie professionnelle

*: EMG = ElectroMyoGramme

Neuropathie périphérique ( 4 )

• Grade NCI CTC 4.03

– G1 : Asympomatique, hypopallesthésie et/ou abolitions des ROT

– G2 : Symptômes modérés limitant les IADL

– G3 : Symptômes sévères limitant les ADL

– G4 : Pronostic vital engagé

Questionnaire DN4

Voir le pdf page 16 / 45

Neuropathie périphérique ( 5 )

• Diagnostic différentiel

— A évoquer si tableau atypique :

– signes centraux / atteinte proximale / ou atteinte à prédominance motrice, un diagnostic

— Liste non exhaustive :

– infiltrations des tissus nerveux, effets des traitements concomitants (antiviraux, ATB, antiépileptiques, antiémétiques, corticoïdes, antidépresseurs ou antalgiques), complications post-radiques, tumeur cérébrale, AVC, thrombophlébite cérébrales, méningite, syndrome neurologique paranéoplasique…

• Facteurs de risque:

– DOSE et DUREE du traitement ( + schéma d’administration)

– Association de plusieurs cytotoxiques neurotoxiques

– Lié au patient : NP préexistante diabète, alcoolisme

Neuropathie périphérique ( 6 )

• Prévention

– Pas de traitement préventif validé

• Conduite à Tenir :

– G2 : Adaptation des doses de docétaxel

10 baisse 20à 25% (par exemple : 100 mg/m2 –> 75 mg/m2 ; 75 mg/m2 –> 60 mg/m2 )

– G3 : changement de projet thérapeutique

– Si besoin traitement antalgique

Syndrome de rétention hydrique

• Tableau clinique

– Épanchements séreux de type pleural, péricardique ou ascitique

– Œdèmes périphérique

– Prise de poids

• Gr 4 : Rare : 2% (= Pronostic vital engagé)

• Gr 1-2 : 20 à 30%

• Observé

– surtout après une dose médiane cumulative de 400 mg/m² – Possible apparition dès le 1er cycle

• Mécanisme de fuite capillaire

• Diagnostic

– Clinique et paraclinique +/- ponction diagnostique
– Écarter une autre étiologie (cardiaque, rénale, endoc, neoplasiqiue…)

Syndrome de rétention hydrique ( 2 )

• Traitement

– Préventif

– Prémédication par corticoïdes baisse incidence et moment de survenue

– Curatif

– Traitement diurétiques préconisé

– Ponctions évacuatrices si épanchements séreux constitués

– Arrêt définitif du docétaxel si Gr3 ou Gr 4

• Évolution

– Régresse lentement à l’arrêt du traitement par docétaxel.

• Possible poursuite si switch vers paclitaxel (avis d’expert)

Entérocolite neutropénique

• Physiopathologie

– Non spécifique du taxotère

– Inflammation de la paroi intestinale possiblement d’origine bactérienne.

– Apellée « typhlitis » si inflammation de la paroi caecale.

• Mode de survenue, signes cliniques

– Pendant une neutropénie (7-10 j après traitement)

– Symptômes digestifs non spécifiques : nausées, vomissements, douleurs abdominales (fosse iliaque droite 60-80%), ballonnements, diarrhée +/- sanglante +/- Sd de Olgivie

– Fièvre ou hypothermie

– Masse FID (dilatation caecale ou inflammation ou collection autour d’une perforation)

Entérocolite neutropénique ( 2 )

• Bilan paraclinique diagnostic

– NFS + bilan inflammatoire + iono urée créat + albuminémie

– Coproculture à la recherche d’un clostridium difficile

– Hémocultures : germes intestinaux le plus souvent

– TDM (intérêt diagnostic) : masse inflammatoire, liquide péricæcal, graisse autour de la paroi iléocæcale et rétrécissement intraluminal

– Echo (intérêt diagnostic et pour le suivi) : masse arrondie à centre dense et périphérie plus large hypoéchogène, pseudopolypoïde, collection péri-colique.

– Ne pas faire : Endoscopie / ASP

• Prise en charge

– Hospitalisation en urgence

– Antalgiques

– Antibiothérapie large spectre de la NF (à adapter dans un 2 ième temps)

– Prise en charge spécifique d’une infection à C. difficile si nécessaire

– Repos digestif et nutrition parentérale

– Pas de chirurgie en 1ere intention, discuter indication en RCP

– Prévoir directives anticipées+++ (chirurgie / Réanimation)

• Evolution

– Souvent résolutif quand normalisation des leucocytes

• Pronostic

– Si paroi > 10mm : 60% de décès vs 4.2%

• Prévention de la récidive

– Pas de préconisation actuellement

Troubles des ongles

• Toxicité dose-dépendante

— Se majore après le 5ième cycle

– Jusqu’à 85,7 % pour les mains (dont 31,4 % G2)

– 68,6 %pour les pieds (dont 25,7 % G2)

• Préconisations

— Examen clinique des ongles (des mains et des pieds) à chaque CS

– Prélèvements si signes de surinfection (peu fréquent : 10%)

– Grader la toxicité NCI-CTCAE v4.03

• NCI CTC (4.03)

– G0 : normal

– G1 : Dyschromie OU perte partielle ou complète de l’ongle asymptomatique OU douleurs modérée sans atteinte des ADL*

– G2 : Perte partielle ou complète de l’ongle limitant les IADL OU douleur modérées limitant les IADL

– G3 : Douleurs sévères limitant les ADL

 

*ADL : Activity Daily Living = Activité de la vie quotidienne *IADL : Instumental Activity Daily Living

Troubles des ongles ( 2 )

• Traitement Préventif (dès le 1er cycle de docétaxel) (Seul traitement validé dans la littérature)

• Application de moufles et de chaussons remplis d’un gel bactériostatique placé au congélateur à –20°C

– Placés 15 minutes avant de démarrer la perfusion

– Changés à la moitié de la perfusion (ou au réchauffement du gel)

– Jusqu’a 15 minutes après la perfusion de chimiothérapie

– CI si Syndrome de Raynaud

– Ne pas appliquer directement sur la peau

 

• Autres Traitement préventifs et conseils

– Confier le patient à une socio-esthéticienne (si possible)

– Pour se laver les mains :

Savon dermatologique pH neutre ou un pain surgras

– On peut proposer :

– vernis durcisseur

– crèmes nutritives

– Mais aucune étude randomisée sur le sujet

• Autres Traitement préventifs et conseils (suite)

– Limer plutôt que couper les ongles (garder les ongles courts)

– Port de chaussures confortables

– Hydrater les mains (crème hydratante)

– Éviction de tout traumatisme des extrémités

• Ne pas faire :

– Faux ongles

– Dissolvant à base d’acétone

– Savon de Marseille et autres savonnettes parfumées

• Traitement d’une surinfection si nécessaire et si surinfection diagnostiquée

Syndrome main-pied

• Diagnostic
= Érythrodysesthésie palmo-plantaire

– Touche : paume des mains et/ou plante des pieds

– Érythème, œdème, hyperkératose

– Vésicules, bulles, phlyctènes, desquamation

– Saignements

– Dysesthésie

– Douleurs

• NCI CTC (4.03)

– G0 : normal

– G1 : changement a minima de la peau (érythème, œdème, hyperkératose) SANS DOULEUR

– G2 : changement de la peau (desquamation, vésicules, bulles, phlyctènes, œdème, saignement, hyperkératose…) AVEC DOULEUR et LIMITANT LES IADL

– G3 : G2 : changement de la peau (desquamation, vésicules, bulles, phlyctènes, œdème, saignement, hyperkératose…) AVEC DOULEUR et LIMITANT LES ADL

*ADL : Activity Daily Living = Activité de la vie quotidienne
*IADL : Instumental Activity Daily Living

Syndrome main-pied ( 2 )

• Prévention

– Bain, douche tiède

– savon dermatologique PH neutre ou pain surgras

– Port vêtements amples (coton ou lin) et Chaussures souples

– Crème hydratante

• Traitement

– Séchage corps sans frotter / port gants coton

– Hydrater, nourrir

– Aucune thérapeutique validée

– Adaptation dose docétaxel si G2 / stop si G3 G4

• A proscrire

– Frottements, trauma mains (marche++ bricolage…)

– Détergents, savon Marseille, autres savonnettes parfumées

Larmoiements et obstruction du canal lacrymal

• Diagnostic

– Larmoiement excessif = épiphora

– Le plus souvent pas de douleur

– Signe de conjonctivite peut être présent

– Fréquemment associé avec des épistaxis

– Peut interférer avec les Activité de la vie quotidienne : conduire un véhicule, lire, se maquiller.

– Peut se compliquer d’une obstruction des canaux lacrymaux (quasi exclusivement avec un traitement hebdomadaire)

• Hypothèses physiopathologiques

– Inflammation chronique su sac lacrymal compliquée par une fibrose

• Fréquence

– 9-77% des patients, mais probablement sous évalué

– Plus fréquent si hebdomadaire que si schéma toutes les 2 à 3 semaines

• Grade NCI-CTCAE 4.03

• G0 : Normal

• G1 : asymptomatique ou symptômes léger. Diagnostic clinique. G2 : symptomatologie modérée : limite les IADL. Traitement local non invasif.

• G3 : symptomatologie sévère sans être menaçant pour la vue. Nécessité d’une hospitalisation, limitation des ADL

• G4 : symptomatologie sévère menaçant pour la vue, intervention urgente indiquée.

Larmoiements et obstruction du canal lacrymal ( 2 )

• Conduite à tenir

• Préventif

– Si traitement hebdomadaire, un suivi ophtalmologique est préconisé à la recherche d’une sténose des canaux lacrymaux.

– Pas de traitement préventif validé

– Larmes artificielles peuvent être employées (0,9% de NaCl)

– Éviter traitement par collyre corticoïde au long cours

• Traitement curatif

– Désobstruction du canal lacrymal et pose de prothèses (avis ophtalmo)

– Collyre corticoïde en cure courte ( ex : collyre « tobramycine + dexamethasone » : 4 /j pdt 1 semaine)

Interactions pharmacocinétiques

• Inducteurs enzymatiques:

• augmentation du métabolisme –> risque de  baisse d’efficacité

Voir tableau page 37/45 sur le pdf

 

• Inhibiteurs enzymatiques :

• diminution du métabolisme –> risque d’ augmentation effets indésirables

Voir tableau page 38/45 sur le pdf

Grossesse et Docetaxel

• Innocuité du docétaxel non établie chez la femme enceinte

• Docétaxel embryotoxique et fœtotoxique chez l’animal

• Possible embryotoxique et fœtotoxique chez la femme enceinte

• le docétaxel est déconseillé chez la femme enceinte.

• Une contraception efficace est préconisée pendant le traitement chez les femmes en âge de procréer

Allaitement et Docétaxel

• Le docétaxel est une substance lipophile

• le passage du docétaxel dans le lait maternel n’est pas connu

• L’allaitement est déconseillé durant le traitement par le docétaxel.

Annexes

Annexe 1 : ADL (Activity Daily Living)

Annexe 2 : Contributeurs

Annexe 3 : Bibliographie

 

 

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