Effets secondaires urologiques radio-induits précoces et tardifs

• NCI CTC AE V4 2009 pour les principaux effets secondaires

= échelle qui fait référence

– Prend en compte les effets secondaires aigus comme tardifs
– Quelles que soient les modalités de traitement : radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée et chirurgie

– Gradation de 1 (minime) à 5 (décès) de la sévérité

– Effets secondaires urologiques présentés en ANNEXE

• Nécessité d’un suivi médical systématisé : échelles à portée de mains

• « La meilleure façon de prendre les effets secondaires en charge c’est de ne pas les créer » : mieux délivrer la dose aux volumes cibles en épargnant les organes à risque

–  meilleurs indices de conformation des irradiations et meilleure connaissance des doses délivrées
–  meilleure connaissance des contraintes dosimétriques.

• Respect des contraintes dosimétriques et des modalités de réalisation du scanner dosimétrique

– En France, elles sont détaillées dans le Guide des procédures de la SFRO – RECORAD 2016

– A l’international, le QUANTEC peut également être consulté.

• Nette diminution des effets secondaires radio-induits avec les innovations technologiques de la radiothérapie : Radiothérapie Conformationnelle avec Modulation d’Intensité (RCMI), RadioThérapie Guidée par l’Image (RTGI).

• Application des mesures préventives associées, notamment de remplissage vésical, le cas échéant. Les preuves scientifiques ne permettent pas de recommander des règles hygiéno-diététiques en prévention des effets secondaires urologiques radio-induits.

• Généralités

–  Incidence : faible
–  Suite à une radiothérapie avec irradiations lombo-aortiques des cancers du testicule et du col de l’utérus, sarcomes rétropéritonéaux, lymphomes digestifs, estomac, pancréas

[Willett, 1986 ; Maor, 1999]
– Favoriser par l’association à d’autres traitements néphrotoxiques (cisplatine, aminoside), artériopathie oblitérante [Willett, 1986], néphropathie préexistante
– Physiopathologie : néphrite interstitielle aiguë puis chronique avec hypertension artérielle hyperréninémique, secondaire une encapsulation cicatricielle du rein
• Evaluation initiale : – TA

–  créatininémie et clairance
–  ± scintigraphie rénale isotopique en cas d’irradiation rénale importante
• Délai de survenue : tardif : 6 à 12 mois après l’irradiation jusqu’ a plusieurs années après.
• Examen clinique : aspécifique
• Examens complémentaires : aspécifique
• Traitements : aspécifique en milieu spécialisé néphrologique
• Suivi après radiothérapie : clinique (HTA, OMI), dosage de la créatininémie et sa clairance.

• Généralités

–  incidence : 0,5 à 3 % augmente avec le temps
–  radiothérapie pour cancer du col de l’utérus
–  majoration du risque en cas de chirurgie surtout si étendue ou complexe avant ou après radiothérapie
–  physiopathologie : urétérite et fibrose urétérale et péri-urétérale conduisant à une dilatation urétéro- pyélo-calicielle [Zerbib, 1983]
–  délai de survenue : TARDIF : 45 mois versus 16 mois pour une récidive [McIntyre, 1995, Muram, 1981].
• Examen clinique : symptômes aspécifiques

–  le plus souvent asymptomatique
–  douleurs lombaires
–  infections urinaires à répétition.

• Examens complémentaires : objectif = éliminer une récidive

–  dosage de la créatininémie
–  uroscanner (IRM rénale en l’absence d’injection de produits de contraste iodés possible)
–  scintigraphie rénale d’excrétion.

• Traitements : au cas par cas, du moins au plus invasif, par une équipe expérimentée aux prises en charge en terrain irradié (accord d’expert)

–  endoprothèse JJ
–  néphrostomie
–  dilatation endoscopique / pose de stents ALLIUM® après dilatation endoscopique
–  prothèse extra-anatomique urétérale (système DETOUR®)
–  urétéro-iléoplastie
–  réimplantation urétérovésicale ± vessie psoïque si vessie mobilisable
–  néphrectomie après réimplantation urétérovésicale en dernier recours
–  un geste chirurgical devrait systématiquement être encadré par une oxygénothérapie hyperbare (OHB) (20 séances avant et au moins 10 après).

• Suivi après radiothérapie : clinique (douleur lombaire, infection urinaire)

• Généralités

–  incidence : exceptionnelle
–  suite à une radiothérapie pour cancers abdomino-pelviens (vessie, col de l’utérus, sarcomes rétropéritonéaux, estomac, pancréas)
–  majoration du risque en cas d’antécédent de chirurgie ou de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) [Unal, 1981]
–  physiopathologie : urétérohydronéphrose
–  délai de survenue : TARDIF.

• Examen clinique : symptômes aspécifiques

–  Fuites urinaires avec mictions normales ± douleurs lombaires ± fièvre -> fistule urétéro-vaginale
–  Diarrhée, troubles métaboliques et infections urinaires -> fistule urétérodigestive.

• Examens complémentaires : objectif = éliminer une récidive et localiser et évaluer l’importance du trajet de la fistule, urétérohydronéphrose

–  urétéropyélographie rétrograde (UPR) et antérograde (par néphrostomie)
–  scanner abdomino-pelvien ou IRM voies urinaires hautes.

• Traitement : non spécifique, au cas par cas, du moins au plus invasif, par une équipe expérimentée aux prises en charge en terrain irradié (accord d’expert)

–  drainage urinaire pour assécher la fistule et permettre sa cicatrisation dirigée puis
–  réparation lésionnelle endoscopique (endoprothèse JJ / néphrostomie) [Bergqvist, 2001] ou incisionnelle (anastomose urétéro-vésicale avec lambeau de vessie et exérèse du trajet fistuleux)
–  un geste chirurgical devrait systématiquement être encadré par une OHB (20 séances avant et au moins 10 après).

• Suivi après radiothérapie : clinique.

 Généralités

• Incidence : grande variabilité en fonction de la définition (échelle de Droller utilisée par les urologues le plus souvent)

–  effets secondaires aigus : fréquents : 50 %
–  effets secondaires tardifs : en très nette diminution avec l’évolution des techniques de radiothérapie, 5 à 10 % (tous grades confondus) à l’exclusion des irradiations pour cancer de vessie [Denton, 2002], 2 à 3 % pour les grades 3 [Maier, 1997].

•  Suite à une radiothérapie pour cancer de vessie (volume cible), prostate, rectum, canal anal, utérus (organe à risque)
•  Majoration du risque en cas de chimiothérapie concomitante systémique (sels de platine) ou intravésicale (mitomycine), BCG [Gelblum, 1999 ; Payne, 2013]
•  Physiopathologie : inflammation muqueuse vésicale (œdème, érythème)

-> Arrêt de la régénération urothéliale -> Oblitération vasculaire artériolocapillaire (fibrose sous muqueuse et musculaire avec atrophie urothéliale / ulcération) -> Néovascularisation (télangiectasies/ pétéchies)-> Rétraction vésicale au stade ultime
•  Délai de survenue :

–  pendant et peu de temps après l’irradiation pour la cystite radique précoce
–  sans limite de date pour la cystite radique tardive [Vilar, 2011].

•  Nécessité d’une évaluation initiale clinique, notamment signes fonctionnels urinaires et IPSS avant irradiation, à tracer dans le dossier médical (score IPSS).

• Examen clinique : symptômes urinaires du bas appareil (SBAU) aspécifiques pour la cystite aiguë comme chronique

–  syndrome irritatif = trouble du remplissage vésical : pollakiurie, urgenturie, impériosité, brûlures mictionnelles [Parkin, 1998]

–  cystalgie

–  syndrome obstructif = troubles de la vidange vésicale : rare en cours de radiothérapie mais majoration fréquente d’un syndrome obstructif préexistant (retard au démarrage, dysurie, jet faible, gouttes retardataires) et score IPSS

•  hématurie : rare, de légère à très sévère, voire mortelle.

–  chronologie de l’hématurie : initiale = urétro-prostatique ; terminale = vésicale ou totale
–  signes de gravité : hémodynamique, rétention aiguë d’urine (RAU) par caillotage, HTA
–  éliminer un cancer urothélial ou rénal notamment en cas de facteurs de risque surtout pour les hématuries tardives
–  éliminer une infection urinaire surtout pour les hématuries précoces
–  diagnostics différentiels : hémorragie de voisinage, alimentaire, iatrogène, métabolique.

Le diagnostic en cours ou au décours immédiat de la radiothérapie est évident.

• Traitement des SYMPTOMES IRRITATIFS ou OBSTRUCTIFS

–  Effets secondaires aigus le plus souvent spontanément résolutifs en quelques semaines

–  Traitement avant tout symptomatique identique pour les signes précoces et tardifs

–  Mesures hygiéno-diététiques : maintenir une bonne hydratation

–  Symptômes irritatifs : anticholinergiques (Cf. ANNEXE)

–  Symptômes obstructifs :

– alpha bloquant (Cf. ANNEXE)
–  inhibiteur de la 5 alpha réductase (Cf. ANNEXE)
–  inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 : uniquement le tadalafil CIALIS®
5 mg et uniquement chez l’homme à la place des alphabloquants ou en association (Cf. ANNEXE).

•  Antalgiques : en cas de cystalgies

•  Anti-inflammatoires stéroïdiens et/ou non stéroïdiens : efficacité non démontrée, mais systématique en cures courtes pour la prise en charge des symptômes aigus sévères.

•  Antiseptiques : efficacité non démontrée.

Suivi après radiothérapie : clinique notamment par IPSS.

• Généralités

–  incidence : rare, inférieure à 2 % [Leach, 1998]
–  radiothérapie pour cancers gynécologiques, vésicaux, prostatique [Morales, 1972 ; Zoubek, 1989]
–  majoration du risque en cas d’instillations intravésicales de chimiothérapie et si RTUV multiples en zone irradiée
–  physiopathologie:ischémiedelaparoivésicale

– atrophie

– fistule

– délai de survenue : 2 ans après l’irradiation

– nécessité d’une évaluation initiale clinique avant irradiation, à tracer dans le dossier médical avec information du patient.

• Examen clinique : symptômes aspécifiques, examen souvent difficile

– peuvent toucher le vagin, l’intestin grêle ou le rectum. Les fistules vésico-vaginales sont les plus fréquentes. Les associations sont possibles.
– infection urinaire, hématurie, pneumaturie, fécalurie, écoulement vaginal
– examen gynécologique avec valves ou spéculum transparent pour évaluer la paroi antérieure du vagin

– test au bleu de méthylène pour visualiser la fistule urinaire.

• Examens complémentaires

– endoscopie vésicale

– TDM abdomino-pelvien avec injection de produit de contraste et temps tardifs urinaires  ± fistulographie et urétrocystographie rétrograde et mictionnelle.

• Traitement : complexe, de mauvais pronostic : 30 % d’efficacité

– au cas par cas, du moins invasif au plus invasif, par une équipe

expérimentée aux prises en charge en terrain irradié (accord d’expert)

– différentes techniques chirurgicales possibles par voie basse périnéale ou haute : le principe consiste à exciser la fistule (après l’avoir cathétérisée par une sonde vésicale) et y associer une interposition de tissus sains et bien vascularisés

– en cas d’échec, recours possible la dérivation urétéro-cutanée transiléale selon la technique de Bricker (solution thérapeutique définitive)
– un geste chirurgical devrait systématiquement être encadré par une oxygénation hyperbare (20 séances avant et au moins 10 après).

• Suivi après radiothérapie : clinique.

• Généralités

—  incidence :

–  0 15 % en cas de radiothérapie externe
–  0 à 6 % en cas de curiethérapie prostatique

— radiothérapie pour cancer de la prostate, col utérin, endomètre, vessie, rectum

— majoration du risque en cas de RTUP hystérectomie, protectomie

— physiopathologie : dénervation périphérique ± lésion sphinctérienne ± capacité vésicale réduite (radiothérapie).

–  IUE (IU d’Effort) : chirurgie pelvienne, atrophie vulvovaginale hormono-induite, constipation sous opioïde
–  IU par hyperactivité de la vessie : radiothérapie, cancer de vessie, sténose urétrale, compression tumorale extrinsèque de l’urètre, opioïde

— délai de survenue : plus ou moins tardif
— nécessité d’une évaluation initiale clinique avant irradiation, à tracer dans le dossier médical avec information du patient, idéalement à l’aide d’un questionnaire USP, ICIQ ou CONTILIFE :

-> Questionnaire USP

-> Questionnaire ICIQ

-> Questionnaire CONTILIFE

• Examen clinique : symptômes aspécifiques

— évaluation préalable avant radiothérapie : bilan urologique IU préalable

— préciser le type d’incontinence urinaire :

– IU d’effort (IUE) par cervico-cystoptose/hypermobilité urétrale ou par insuffisance sphinctérienne : perte involontaire d’urine à l’effort (rire, toux, éternuement, sport et autres activités physiques), non précédée de la sensation de besoin

– IU par hyperactivité de vessie : perte involontaire d’urine, précédée par un besoin d’emblée urgent et non inhibé (besoin impérieux). Ces épisodes de fuite peuvent survenir au repos, la nuit, sans notion d’effort

– IU mixte

• Questionnaires de symptômes USP® et qualité de vie ICIQ®, CONTILIFE® :

-> Questionnaire USP

->Questionnaire ICIQ

-> Questionnaire CONTILIFE

Attention :

éliminer une incontinence par regorgement sur rétention vésicale chronique et une fistule vésico-vaginale

• Examens complémentaires

– en cas d’IU par hyperactivité de vessie, il faut éliminer systématiquement une autre cause d’irritation vésicale : cystite, récidive tumorale – cancer de vessie, calcul vésical

–  penser à éliminer une pathologie neurologique
–  ECBU : en cas d’IU par hyperactivité de vessie ou mixte

–  imagerie : non recommandée en première intention sauf échographie pour la mesure du résidu post- mictionnel

–  urétro-cystoscopie : en cas d’hématurie, de signes d’hyperactivité de vessie en l’absence d’infection urinaire, de douleurs pelviennes, d’infections urinaires récidivantes.

• Traitements

– Rééducation périnéo-sphinctérienne avec électrostimulation fonctionnelle et biofeedback instrumental : 10 à 20 séances ± 10 à 15

– Correction des facteurs favorisants (obésité, constipation, toux chronique), iatrogénie, médicamenteuse (opioïdes)

– Traitement de l’atrophie vaginale : œstrogène locale (TROPHIGIL®, COLPOTROPHINE®)
– Traitement d’une infection urinaire

• Au cas par cas, du moins invasif au plus invasif, par une équipe expérimentée aux prises en charge en terrain irradié (accord d’expert)
• En cas d’IUE par insuffisance sphinctérienne

–  sphincter urinaire artificiel si pas de troubles cognitifs associés
–  ballons péri-urétraux en solution de recours (troubles cognitifs, contre-indication à l’anesthésie générale…)
–  un geste chirurgical devrait systématiquement être encadré par une OHB (20 séances avant et au min10 après le geste)

• En cas d’IU par hyperactivité de vessie

–  anticholinergiques en 1ère intention (Cf. ANNEXE)
–  neuromodulation sacrée et/ou injection intradétrusorienne de toxine botulique

• Suivi après radiothérapie : clinique à rechercher systématiquement en cas d’irradiation à risque.

Les patients la signalent peu spontanément alors que c’est une gêne sociale parfois majeure avec des possibilités thérapeutiques existantes.

• Généralités

– incidence : rare, 2 à 5 % après curiethérapie prostatique

– radiothérapie pour cancer de la prostate (radiothérapie externe et curiethérapie), vessie et curiethérapie de la verge

– majoration du risque en cas de pathologies urétrovésicales antérieures (RTUP ou prostatectomie radicale notamment)

– physiopathologie : ischémie urothéliale puis fibrose évoluant vers la sténose urétrale et/ou des anomalies fonctionnelles du sphincter jusqu’ la rétention aiguë/chronique d’urine

– délai de survenue : 12 à 18 mois après radiothérapie, RAU précoce après curiethérapie prostatique

– nécessité d’une évaluation initiale clinique avant irradiation, à tracer dans le dossier médical avec information du patient.

• Prévention

– Contre-indication de la curiethérapie en cas de signes urinaires obstructifs : IPSS> 13

(subjectif) et/ou débimétrie 15 mL/s pour 150 mL uriné (objectif) (questionnaire IPSS)

– Réaliser la radiothérapie au moins 6 mois après la chirurgie de RTUP ou d’adénomectomie ou de prostatectomie totale pour limiter le risque de rétention aiguë d’urine (cicatrisation non acquise).

•  Eviter de réaliser la radiothérapie sur sonde urinaire à demeure. Un cystocath est préférable.

•  Réduction volumétrique préalable possible par hormonothérapie pendant 6 mois.

• Examen clinique : aspécifique

– symptômes irritatifs = troubles du remplissage vésical : pollakiurie, incontinence urinaire, impériosités mictionnelles, brûlures mictionnelles

– symptômes obstructifs = troubles de la vidange vésicale : dysurie, retard à la miction, faiblesse du jet

– miction en pomme d’arrosoir en cas de sténose du méat urinaire
– impossibilité complète et douloureuse d’uriner ; douleur abdominale sus-pubienne intense, globe vésical, miction par regorgement en cas de RAU.

• Examens complémentaires : aspécifique

-> démontrer l’existence d’une sténose du col vésical ou de l’urètre et évaluer le retentissement sur la fonction mictionnelle

–  fibroscopie urétro-vésicale
–  évaluation échographique du résidu post-mictionnel
–  éventuellement urétrocystographie ascendante et mictionnelle

• Traitements : uniquement en cas de prostate en place

—  en cas de sténose du col vésical et RAU : traitements médicaux (Cf. ANNEXE)

–  drainage des urines : tentative de sevrage après avis urologique
–  alphabloquants en 1ère intention
± inhibiteur de la 5 alpha réductase d’emblée si hypertrophie bénigne de la prostate conséquente (plus de 30 g) ± anti-inflammatoires

— au cas par cas, du moins invasif au plus invasif, par une équipe expérimentée aux prises en charge en terrain irradié (accord d’expert)

— en cas de sténose du col vésical : résection transurétrale [Hu, 1998 ; Terk, 1998] incision cervicoprostatique ou vaporisation photosélective [Abelson, 2014] en cas d’échec des traitements médicaux le plus distance possible de la radiothérapie (3 6 mois minimum). La prudence est de mise de façon éviter une incontinence urinaire secondaire ou une fistule prostatorectale.

—  en cas de sténose urétrale : dilatation endoscopique

–  urétrotomie interne endoscopique à réaliser avec précaution
–  stent urétral
–  urétroplastie en cas de récidive

— un geste chirurgical devrait systématiquement être encadré par une OHB (20 séances avant et au moins 10 après).

• Suivi après radiothérapie : clinique (SBAU, surtout dysurie).

• Généralités

–  incidence : fréquent (jusqu’ 50 % des cas)

–  radiothérapie pour cancer de la prostate et vessie

–  association à la chirurgie et/ou l’hormonothérapie

–  physiopathologie : fibrose post-radique de l’appareil reproducteur

–  délai de survenue : précoce (semaines suivant la radiothérapie) et définitif

–  nécessité d’une évaluation initiale avec le ou la partenaire avant irradiation, à tracer dans le dossier médical et information du patient.

• Examen clinique : symptômes aspécifiques

– précoces : douleur/inconfort lors de l’éjaculation, hémospermie

– tardifs : anéjaculation, hypospermie, modification de l’éjaculat.

• Examens complémentaires : aucun en dehors d’un éventuel bilan d’infertilité

• Traitement : pas de traitement en dehors d’une PMA en cas d’infertilité

 Cf. référentiel AFSOS « Cancer et fertilité »
Suivi après radiothérapie : clinique

• Généralités

– radiothérapie pour cancer de la prostate

– association à des troubles de la fertilité préexistants possible

– physiopathologie : fibrose post-radique de l’appareil reproducteur

– nécessité d’une évaluation initiale (hypo/infertilité préalable) avant irradiation, à tracer dans le dossier médical

– bilan de préservation de la fertilité préalable en cas d’irradiation des gonades.

• Examen clinique : symptômes aspécifiques

• Examens complémentaires

– diagnostic positif : testostéronémie basse, FSH et LH élevées + spermogramme.

• Traitement : non spécifique, traitement hormonal substitutif SAUF en cas de cancer de la prostate hormonodépendant, AMP

 Cf. référentiel AFSOS « Cancer et fertilité »
• Suivi après radiothérapie : clinique, spermogramme à 1 an ± dosage hormonaux en fonction de la clinique ± suivi oncosexologique, contraception pendant 1 à 2 ans.

• Généralités

– incidence : 1 à 2 % voire 5 à 20 % en cas de lymphadénectomie associée

– radiothérapie pour irradiation inguinale pour cancer cutané ou du périnée, canal anal…

– majoration du risque en cas d’association à une lymphadénectomie

– physiopathologie : obstruction lymphatique

– délai de survenu : apparition progressive

– nécessité d’une évaluation initiale clinique avant irradiation, à tracer dans le dossier médical et information du patient.

• Examen clinique : symptômes aspécifiques

• Examens complémentaires : échographie du contenu scrotal pour éliminer une hydrocèle

OBJECTIF = éliminer une récidive tumorale

Un TDM TAP ou un PET-Scanner doit être réalisé pour éliminer une récidive.

• Traitement : aspécifique
• Suivi après radiothérapie : clinique

• Généralités

= incapacité d’obtenir et/ou de maintenir une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante pendant au moins 3 mois

– incidence : d’une manière générale, un homme sur trois a des troubles de l’érection après 40 ans et 70 % des couples ont une sexualité active à 70 ans

–  post- radiothérapie pour cancer de la prostate surtout mais pelvienne en général

–  association à lésions vasculaires ou neurologiques chirurgicales préalables et hormonothérapie associée

–  physiopathologie : endartérite des vaisseaux péniens (artères pudendales internes et accessoires), fibrose de la partie proximale des corps caverneux, neuropathie radique

–  délai de survenue : dans les 3 ans après radiothérapie

–  nécessité d’une évaluation initiale avec le ou la partenaire avant irradiation, à tracer dans le dossier médical avec information du patient

– suivi après radiothérapie : clinique (suivi fonctionnel sexuel, IIEF 5).

 Questionnaire IIEF5

• Examen clinique : aspécifique

— Caractéristiques de la DE : origine organique ou psychogène

–  caractère primaire (dès le début de la vie sexuelle) ou secondaire (après une période d’érections normales)
–  caractère inaugural ou réactionnel à un trouble sexuel
–  caractère brutal (facteur déclenchant ?) ou progressif de la DE
–  caractère permanent ou situationnel (en fonction partenaire ?)
–  persistance des érections nocturnes et/ou matinales spontanées.

— Evaluation de la sévérité : auto-questionnaire IIEF (annexe), délai apparition des troubles et capacité érectile résiduelle

• Questionnaire IIEF5

— Histoire sexuelle : existence de difficultés sexuelles lors des premières expériences, notion d’abus sexuels.

• Modalités de prise : il faut une stimulation sexuelle : il ne suffit pas de prendre le médicament +++

• Les IPDE5 ne sont pas remboursés par la sécurité sociale : prix libre :

– 4à12€/comprimé en moyenne pour les marques

– 1à3€/comprimé pour les génériques des ildénafil.

• Contre-indication : dérivés nitrés et médicaments donneurs de NO (nicorandil ADANCOR ®, IKOREL®, molsidomine CORVASAL®) car risque majeur d’hypotension pouvant être mortelle chez un patient coronarien.

1)  Vérifier l’aptitude physique pour le rapport sexuel

(Par exemple : réalisation facilement de 20 minutes de marche par jour ou de la montée de deux étages).
2)  Un avis cardiologique est indispensable en cas d’état cardio-vasculaire instable.

Annexe 1 :  Classification NCI CTC AE V4 : effets secondaires urologiques

Annexe 2 : Médicaments des symptômes irritatifs ou obstructifs

Annexe 3 : Oxygénothérapie hyperbare

Annexe 4 : Examens tomodensitométriques

Annexe 5 : Bibliographie