Neuropathie périphérique et cancer

Coordonnateur :

Dr Delphine Baudoin – Centre Hospitalier, Aix-en-Provence

Méthodologiste :

Dr Paula Poggi – Réseau Régional de Cancérologie OncoPACA-Corse

Membres du groupe de travail :

Dr Damien Ricart – Groupe OncoNeuroTox, Service de Neurologie Hôpital d’instruction des Armées du Val de Grace Dr Dimitri Psimaras –Service Neurologie Mazarin Groupe hospitalier Pitie Salpêtrière Dr Michèle Pibarot – Réseau Régional de Cancérologie OncoPACA-Corse Dr Paul Calmels – Centre Hospitalier Universitaire de Saint Etienne Dr Marc Genty – Yverdon-les-Bains, Suisse Dr Ruben Goldet – Hôpital d’Instruction des Armées Desgenettes, Lyon Dr Malou Navez – Centre Hospitalier Universitaire de Saint Etienne Dr Zoher Merad-Boudia – Clinique Eugène André, Lyon Dr Stéphanie Ranque – Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille Mme Catherine Nikonoff- Centre Hospitalier, Aix-en-Provence Dr Vérane Schwiertz – Hospices Civils de Lyon

Membres du groupes de relecture :

Mr Majid Brunet, Mme Nathalie Corot, Dr Elisabeth Esquerre, Dr Joël Fleury, Mlle Virginie Garcia, Mlle Christelle Harnist, Dr Willème Kaczmarek, Dr Elsa Kalbacher, Dr Eric Kalfa, Dr Michèle Pibarot, Dr Paula Poggi, Mr Michel Routhier, Dr Martine Vittot, Me Pascale Zendagui, Dr Yves De Muizon, Dr Véronique Tequi, Dr Stéphanie Ranque, Dr Paul Calmels, Dr Virginie Woisard, Dr Delphine Baudoin

Intérêt majeur de la détection précoce : questionnaires DN4 et TNS

POINTS CLES :

– Plus fréquentes dans les hémopathies que dans les cancer solides

– IRM clé du diagnostic pour les compressions

– Atteinte des nerfs crâniens, des racines et des plexus nerveux

– La douleur caractérise le tableau clinique avec son retentissement sur la qualité de vie

Tableaux les plus fréquents 

IA ATTEINTE DES PAIRES CRÂNIENNES PAR COMPRESSION OU INFILTRATION TUMORALE

 POINTS CLES

• Rares et surtout métastatiques

• Liées à la localisation para-vertébrale

PLEXUS CERVICAL

• Métastases ganglionnaires de cancer tête et cou, plus rarement poumon, sein

• Atteinte douloureuse

• Diagnostic IRM, TDM

PLEXUS BRACHIAL C5-D1

Prévalence : <1%de l’ensemble des cancers solides[1]

Tableau clinique :

• Douleurs sévères résistantes

• Plutôt plexus inférieur avec déficit sensitivomoteur distal de la main d’installation rapide et Claude Bernard Horner (ptôsis-myosisenophtalmie) dans 25%

• Dans cancer du sein infiltration métastatique phase évoluée

• Et cancer poumon plutôt révélateur

Diagnostic + intérêt :

• IRM visualise dans 95% cas la masse tumorale (hyposignal T1 et hypersignal T2 avec rehaussement précoce après injection)

• TEP scanner fixation si doute diagnostic

Diagnostic différentiel : cf. Tableau : Caractéristiques comparées des plexopathies radiques et néoplasiques en cervical

Caractéristiques comparées des plexopathies radiques et néoplasiques en cervical

PLEXUS LOMBOSACRÉ D1-S3

Fréquence :

Prévalence < 1% des tumeurs solides pelviennes* Constaté également dans les hémopathies malignes

Étiologie :

• Extension cancer abdominal ou pelvien en 1er

• Métastase cancer du sein ou prostate en 2ème

• Sarcome rétro-péritonéal en 3ème

Tableau clinique :

• Douleurs radiculaires sévères précédents de plusieurs mois le déficit sensitivo-moteur

• Œdème dans 50% cas

POINTS CLÉ

• Rare dans les tumeurs solides plutôt contiguïté

• Exceptionnel en intra neural

• Tableau de mono neuropathies multiples

• Neuro-lymphomatose en hématologie

POINTS CLÉ

Le syndrome paranéoplasique révèle le cancer dans 80% des cas

Hypothèse paranéoplasique devant :

• Neuronopathie sensitive subaiguë type Denny Brown

• Syndrome sub-occlusif

• Neuropathie avec Ac anti-HU ou anti-CV2 même en l’absence de cancer connu

• Liquide cérébrospinal inflammatoire

Suivi : Répéter la recherche de cancer au minimum tous les six mois pendant deux ans.

Traitement :

– Le traitement repose sur la mise en rémission du cancer malgré une évolution ultérieure incertaine.

– Le traitement de la neuropathie est possible avec immunosuppresseur : corticothérapie et immunoglobulines

Classiques

• Neuronopathie sensitive subaiguë paranéoplasique (Syndrome de Denny-Brown) avec dysesthésies, faiblesse, ataxie sensitive plutôt asymétrique et douleur

• Syndrome pseudo occlusif

• Syndrome myasthénique de Lambert Eaton : faiblesse, fatigue, dysautonomie . Diagnostic électromyographique.

Non classiques

• Neuro-myotonie

• Polyneuropathie sensitivo-motrice distale

• Neuronopathie motrice

• Polyradiculonévrite

• Multinévrite

POINTS CLÉ

Polyneuropathie sensitive longueur dépendante

• Rare

• Carence en vit B1 après chirurgie abdominale chez patients avec dysphagie ou diarrhées vomissements chroniques

• +/- Gayet Wernicke ou Korsakoff

• Rarement carence en B12 (pas de contrindication à la supplémentation pour corriger la carence en B12)

POINTS CLÉ

Polyneuropathie sensitive longueur dépendante

• Fréquente

• Corrélée à la perte de poids (40% de perte de poids modérée à sévère)

• Sécrétion par la tumeur de facteurs neurotoxiques impliqués dans la cachexie

POINTS CLÉ 

Étiologies :

• Chimiothérapie

• Thérapies ciblées

• Radiothérapie

• Chirurgie

Impact sur qualité de vie :

d’où intérêt de prévention ++ Qui comprend détection précoce, modification stratégie thérapeutique

Variabilité individuelle selon :

• Type de traitement (agent cytotoxique / protocole de radiothérapie)

• Age du patient

• Comorbidités (affections nerveuses préexistantes, diabète…)

• Poly-médicamentations avec possible produit neurotoxique

• Facteur de susceptibilité individuelle génétique encore mal connu

POINTS CLÉ 

• Fréquentes et invalidantes, incidence 30 à 70% [1]

• 2 ème facteur limitant la thérapeutique après la toxicité hématologique

• Incidence liée / associations, dose cumulative, durée traitement

• Plus souvent sels de platine, alcaloïdes de pervenche, taxanes, bortézomib

Tableau clinique :

• Tableau clinique drogue-dépendant

• Le plus fréquent : polyneuropathie sensitive longueur dépendante

Évolution :

• Amélioration parfois incomplète après l’arrêt du traitement

• Séquelles 30% cas avec impact ++ qualité de vie

Prévention :

• Intérêt détection précoce : Questionnaires DN4 et TNS

• Gluconate de Calcium et sulfate de Magnésium: neuroprotecteurs avec oxaliplatine

Tableau 3 : Examen de sensibilité en pratique : outils

Figure 1 : Polyneuropathie axonale sensitive longueur dépendante

Répartition des déficits thermo-algésique selon un gradient longueur dépendant (atteinte sensitive maximum aux extrémités)

Said G. Polyneuropathies axonales ascendants progressives. Rev Neurol 1981 ; 137 (10) : 573-588

Deux formes cliniques

• Neuropathie de fibre de gros diamètre : avec faiblesse, difficulté au tact fin, diminution de la sensibilité vibratoire (diapason) et proprioceptive, diminution ou disparition des réflexes ostéo-tendineux

• Neuropathie des petites fibres : avec sensations de brûlure, diminution de la sensibilité douloureuse et thermique parfois tellement douloureuse que le patient ne peut poursuivre la chimiothérapie. Parfois atteinte végétative clinique.

Chimiothérapies du cancer habituellement associées à une neuropathie périphérique

• Bortézomib (Voie sous-cutanée moins neurotoxique que l’IV)

• Dérivés du platine (cisplatine, oxaliplatine et à moindre degré carboplatine)

• Taxanes (paclitaxel, docétaxel, cabazitaxel )

• Thalidomide, et à moindre degré lénalidomide

• Vinca-alcaloides (vincristine, vinblastine, vindésine, vinorelbine)

• Eribuline

Tableau

Elles posent le double problème de :

Leur détection précoce car seul l’arrêt ou la diminution du traitement est thérapeutique :

• Intérêt majeur du questionnaire DN4 pour la caractérisation de l’origine neurologique de la douleur

•  Questionnaire TNS pour l’évaluation quantitative de l’atteinte.

Leur prévention : aucune procédure n’est actuellement validée par manque d’étude sauf le gluconate de Ca / sulfate de Mg pour l’oxaliplatine (1g de chaque avant et après la chimiothérapie)

Fiche pratique pour les patients : prévenir l’exposition au froid des extrémités dans la neuropathie aigue de l’oxaliplatine

Les neuropathies post-thérapies ciblées sont encore mal connues : 

• Rares Polyneuropathies démyélinisantes avec cétuximab

• Rares Neuropathies optiques avec le Bévacizumab après une radiothérapie cérébrale

Contexte :

Dans le cancer la radiothérapie a une place primordiale. Or le système nerveux périphérique est souvent inclus dans le champs d’irradiation des cancers du sein, du poumon ou encore de la région génito- sphinctérienne.

Favorisé par sa radiosensibilité, le risque d’atteinte du système nerveux périphérique est celui d’une atteinte douloureuse qui affecte la qualité de vie ultérieure du patient.

Trois types d’atteintes radio-induites :

• Lésions des nerfs crâniens

• Plexopathies précoces

• Plexopathies tardives

Lésions des nerfs crâniens :

Précoce : agueusie, anosmie précoce et réversible par lésion sensorielle

 Tardive : 

– Après un délai de quelques mois voire plusieurs années

– Dose dépendant

– Incidence ≤ 11% avec les progrès récents de la radiothérapie

– Radiothérapie céphalique :

– Nerf optique (II) le plus fréquemment atteint

– Autres nerfs : trijumeau (V), facial (VII), spinal (XI)

– Diagnostic : imagerie pour éliminer récidive tumeur

– Diagnostic important car possibilité de thérapeutiques antalgiques (en 1e lieu pour les nerfs crâniens , la carbamazépine stabilisateur de membrane malgré Effets II +++.

Plexopathies précoces 

• Surviennent dans l’année suivant la radiothérapie

• Réversibles en général

Plexopathies tardives

La plexopathie radio-induite ou PRIT :

• Rare

• Pronostic fonctionnel sévère

• Délai de survenue de plus d’un an (4 ans en moyenne)

• Progression est lente et irréversible

• Diagnostic est fait sur :

– Électromyogramme (EMG) : affirme l’atteinte plexique et retrouve des myokymies

– IRM : écarte l’atteinte tumorale

– Voire en cas de doute, le PET Scan FDG-18 qui ne fixe pas

Plexopathies tardives 

Plexopathie brachiale tardive post-radique

• Souvent associée à un cancer du sein

• Atteinte sensitive d’installation et évolution insidieuse, type membre fantôme

• Déficit moteur et atrophique secondaire

• Electromyogramme diagnostic : myokymies dans 60% des cas

Plexopathie lombosacrée tardive post-radique

• Atteinte bilatérale, asymétrique et davantage motrice

• « Radiculoplexite » avec souvent troubles végétatifs intestinaux ou urinaires associés (irradiation de cancer pelvien)

POINTS CLÉ

• Essentiellement thoracique et mammaire

• Fréquence sous estimée[1] :

– 25 à 50% des patients après thoracotomie

– 25 à 60 % des patients après mastectomie

• 2 facteurs de risque : une lésion nerveuse et/ou la radiothérapie

• Manifestation douloureuse

• Outils thérapeutiques récents en unité douleur rebelle:

– Emplâtre de lidocaïne douze heures par jour sur le nerf lésé à l’origine de la douleur (hors AMM)

– Capsaïcine hautement concentrée sur la zone douloureuse en milieu hospitalier

POINTS CLÉ – ZONA

• Fréquence augmentée au cours des hémopathies malignes, pendant chimiothérapie ou après greffe, du fait de l’immunosuppression

• 25 à 50% des patients atteints de cancer développent une douleur post-zostérienne

• Traitement anti-viral au plus tôt dans les 72 heures (limitation des douleurs post-zostériennes)

QUESTIONNAIRE DN4

• Outil de diagnostic des douleurs

• 4 questions représentant 10 items à cocher :

• Le praticien interroge lui‐même le patient et remplit le questionnaire

• A chaque item, il doit apporter une réponse « oui » ou « non »

• A la fin du questionnaire, le praticien comptabilise les réponses, 1 pour chaque « Oui  » et 0 pour chaque « Non « 

• La somme obtenue donne le score du patient, noté sur 10.

• Si le score du patient est égal ou supérieur à 4/10, le test est positif (sensibilité à 82,9 % ; spécificité à 89,9 %)

GÉNÉRALITÉS

Dans le Cancer, 80% des douleurs nociceptives sont soulagées par la stratégie qu’apporte l’échelle OMS en trois paliers d’antalgie.

Deux types de douleurs sont plus difficiles à traiter dans le cancer :

– les douleurs osseuses

– les douleurs neuropathiques pour lesquels les connaissances reposent sur des extrapolations de recommandations faites pour traiter les douleurs neuropathiques non cancéreuses

Prévention des neuropathies périphériques chimio induites :

Inefficacité de la vit E Seule la perfusion de calcium et de magnésium pour l’oxaliplatine est validée[1] Pas de preuve d’efficacité d’aucun autre produit

Traitements pharmacologiques

Objectif : soulager la douleur neuropathique avec le moins possible d’effets secondaires

• Anticonvulsivants

Gabapentine, prégabaline, lamotrigine, valproate de sodium Seule la gabapentine a fait la preuve scientifique de son efficacité dans le cancer[2]

• Antidépresseurs

Tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la sérotonine, noradrénaline, venlafaxine et duloxetine Preuves d’efficacité dans la neuropathie diabétique et post-zostérienne

Traitements pharmacologiques (suite)

• Antalgiques palier 2 : Tramadol® uniquement

• Antalgiques palier 3 per os , iv avec dispositif d’administration continu avec bolus = Analgésie auto-controlée en cas de douleur mixte nociceptive et neurogène

• Nouvelle thérapeutique en topique local

Emplâtre de lidocaïne à placer sur le trajet nerveux et laisser en place 8 à 12h (maximum trois par jour sinon risque de trouble du rythme cardiaque) (hors AMM)

• Thérapeutiques discutées en unité douleur

Capsaïcine à 8% (haute concentration) patch à placer en hospitalisation

Perfusions d’anesthésiques ou de kétamine

Neurostimulation épidurale , médullaire ou cérébrale

Discussion de la pose de pompe intra-thécale en cas de douleur rebelle (du fait de la participation neurogène ou des doses très élevées de morphine nécessaires à l’antalgie) avec associations médicamenteuses : morphinique, anesthésiques locaux, ziconotide,
clonidine)

• Les thérapeutiques « intégratives » et comportementales dans les douleurs neuropathiques du cancer qui vont de l’hypnoanalgésie aux thérapies comportementales

• Neurostimulation électrique cutanée à visée antalgique

• Rééducation fonctionnelle dans les neuropathies du cancer et Appareillage pour atteinte déficitaire des membres

LA RÉÉDUCATION

Médecine Physique et Réadaptation (MPR) et techniques de rééducation :

Possibles bénéfices attendus sur :

• l’évolution de la déficience motrice et/ou sensitive

• les conséquences ostéo-articulaires et musculaires

• les conséquences fonctionnelles et sur la qualité de vie

Facteurs déterminants pour l’indication et le choix des techniques, les modalités de rééducation :

• la déficience sensitivomotrice

• la douleur neuropathique et ses caractéristiques

• le retentissement fonctionnel

• l’évolutivité de l’affection et/ou de la neuropathie

PRISE EN CHARGE 

Possibilité d’une prise en charge à tous les stades de la maladie.

• De la douleur Techniques :

physiothérapie, kinésithérapie, immobilisation segmentaire, décharge d’appui

• Du déficit neurologique et de ses conséquences :

– Atteinte sensitive : rôle de prévention (protection), de rééducation (kinésithérapie et ergothérapie), et suppléance (orthèses et aides techniques)

– Atteinte motrice : rôle rééducatif contre amyotrophie ou/et attitude vicieuse (kinésithérapie, ergothérapie, appareillage par orthèses et aides techniques)

– Risques cutanés (plaies, brûlures), ostéo-articulaires (raideur, ankylose, attitudes vicieuses), tendino-musculaires (amyotrophie, rétraction tendino-musculaire)

• Du déficit fonctionnel retentissant sur indépendance – autonomie – qualité de vie

MODALITÉS

Selon l’environnement médical, les moyens techniques ou ressources mobilisables et le contexte social

• Sollicitation d’un kinésithérapeute dans une unité de soins et/ ou d’un appareilleur (ortho-prothésiste – podo orthésiste – pharmacien) (le plus souvent libéral)

• Sollicitation d’une unité mobile : avis médical MPR, ergothérapeute

• Consultation ou bilan évaluation HDJ en unité de MPR

Prise en charge :

• Ambulatoire sur prescription (kinésithérapie libérale de ville, appareillage)

• Institutionnelle (HTP ou HC) en MPR, voire en soins de suite (SSR) non spécialisés à défaut (avec encadrement rééducatif)

Il est important :

• De rechercher avec les médecins MPR rattachés ou non à la structure d’oncologie ou les kinésithérapeutes le circuit de prise en charge le + adapté

POINTS CLE :

• Fréquence sous estimée, pas assez d’études dans ce domaine

• Importance de la prévention

Nécessite 1) la reconnaissance de la neuropathie:
DN4 = Reconnaissance composante neuropathique dans une douleur mixte,
2) l’évaluation par le TNS

• Traitements médicamenteux psychotropes spécifiques de la douleur neuropathique en 1ere ligne à effet retardé ( jours à semaines) antiépileptique ou antidépresseur

• Les méthodes non médicamenteuses comme la neurostimulation transcutanée électrique à visée antalgique ( AMM)et l’hypno-analgésie

• Nouveaux traitements dans la douleur neuropathique du cancer

• Topiques locaux

• Electrostimulation épidurale ou médullaire * (réservé aux unités douleur rebelle)

• Analgésie péri medullaire* ( réservé au unités douleur rebelles )

• D Psimaras, D Ricard, JY Delattre. Neuropathies périphériques et cancers solides. EMC, Volume 9 n°3 juillet 2012

• Said G. Polyneuropathies axonales ascendants progressives. Rev Neurol 1981 ; 137 (10) : 573-588.

• Martinez V et al. Les douleurs neuropathiques chroniques : diagnostic, évaluation et traitement en médecin ambulatoire. Recommandations pour la pratique clinique de la SFETD. Douleurs. 2010;11:3-21

• Andersen Kg, Kehlet H, Persistent pain after breast cancer treatment : a critical review of risk factor J Pain 2011 12: 725-46

• Cassileth B R , Keefe F Integrative and behavorial aproaches to the treatment of cancer related neuropathic pain. The oncologist 2010;15: 19-23

• Giglio P, Gilbert MR. Neurologic Complications of cancer and its treatment. Curr oncol rep 2010 12:50-59

• Laird b , Colvin l, Falon M Managment of cancer pain : basic principles and neuropathic cancer pain. European journal of cancer. 44(2008)1078-1082

• Naleschinski D et al. Pain clinical updates : identification and treatment of neuropathic pain in patients with cancer. March 2012 vol XX , issue 2

• Attal N et al. Pain clinical update : pharmacological managment of neuropathic pain. novembre 2010 vol XVII, Issue 9

• Recommandations pour la pratique clinique HAS 2007 les douleurs neuropathiques Diagnostic évaluation traitement en médecine ambulatoire