Prophylaxie de la Neutropénie Fébrile 

• Coordination médicale

Nicolas Jovenin (Oncocha)

• Coordination méthodologique

Nicolas Jovenin (Oncocha)

• Membres du groupe de travail

Matti AAPRO (Genève), Nicolas JOVENIN (Oncocha), Didier KAMIONER (OncoRIF), Didier MAYEUR (OncoRIF), Dr Mohun R K / Kailash BAHADOOR (Reseau Oncovergne)

• Contributeurs : participants aux ateliers du 19/12/2013

Frédéric BALES (Clermont-Ferrand), Denis BERTOLI (Champagne sur Seine), Patricia BOULOT (Trevoux), Marie-Dominique BRIDON (Sens), Sylvie CAYEUX (Amiens), Amandine CHENET (Nantes), Claire COLOMBANO (Orléans), Virginie DUBOIS (Nancy), Isabelle DUFRENE (Valence), Roxane ECHERNIER (Thonon les Bains), Laurence GILLES-AFCHAIN (Lyon), Pascale IBANEZMARTIN (St Chamond), Claire JOGUET (Clermont-Ferrand), Didier KAMIONER (Trappes), Vanessa MARQUANT (Tarbes), Didier MAYEUR (Le Chesnay), Marie-Caroline MAYEUX (Nancy), Isabelle MESGUICH-DE POLIGNAC (St Jorioz), Bich Nga PHAM (Lyon), Elisabeth THOMAS (Vandoeuvre les Nancy), Nicolas JOVENIN (Reims), Hélène LABROSSE-CANAT (Lyon), Sophie DUPLOMB (Lyon), Ziad RIDA (La Réunion), Karine VIRGINIE-THERESA (Martinique), Joël FLEURY (Clermont-Ferrand)

ASCO : American Society of Clinical Oncology

CT : chimiothérapie

EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer

ESMO : EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY

G-CSF : Granulocyte Colony Stimulating Factor

NF : Neutropénie Fébrile

PNN : PolyNucléaire Neutrophile

NCI-CTCAE : National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events

NCCN : National Comprehensive Cancer Network

VSN : Valeur Supérieure à la Normale

• La neutropénie fébrile (NF) est associée à :

– Une morbidité et une mortalité importantes -> annexe 1

– Un coût élevé pour la société

• Pour le patient

– Hospitalisation, antibiothérapie

– Retard de traitement (chimiothérapie), diminution de dose

– Accroissement de la mortalité

Importance de la prophylaxie de la neutropénie fébrile Utilisation des G-CSF = méthode validée

N.B. : – le traitement curatif de la NF n’est pas abordé ici (Cf. référentiel) – la chimiothérapie intensifiée n’est pas abordée ici

• Neutropénie (grade 1 à 4) sans fièvre

• Fièvre associée à une neutropénie de grade 1 à 3

Fièvre + neutropénie de Grade 1 à Grade 3

• Neutropénie fébrile

Fièvre + neutropénie de Grade 4 (ou neutropénie de Grade 3 avec grade 4 prévisible dans les 48h)

• Prophylaxie primaire

– Attitude ayant pour but de diminuer les risques de NF dès le 1er cycle de chimiothérapie

• Prophylaxie secondaire

– Attitude ayant pour but de diminuer les risques de NF après un événement neutropénique (≥ 2ème cycle de chimiothérapie)

Les Moyens Médicamenteux : G-CSF

Granulocyte Colony Stimulating Factor :

Les G-CSF régulent la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue au filgrastim ou à l’un de ses constituant

• Neutropénie sévère congénitale (Sd de Kostmann) avec anomalies cytogénétiques

• Ne doit pas être administré pour augmenter les doses de CT cytotoxique

Interactions médicamenteuses

• Non recommandée dans les 24 heures précédant ou suivant une CT myélosuppressive

• En cas de traitement concomitant avec le 5-fluorouracile, il existe une augmentation possible de la sévérité́de la neutropénie.

Grossesse : Discuter balance le bénéfice / risque

Allaitement : Doit être évité́(absence de données)

Précautions d’emploi

• Chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde secondaire

• Écarter les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales

• Chez les patients atteints d’anémie falciforme, évaluer rigoureusement le rapport bénéfice/risque

• En cas d’intolérance au fructose

Contre-indications

• Hypersensibilité connue au lénograstim ou à l’un des excipients

• Ne doit pas être administré pour  doses de CT cytotoxique

• Ne doit pas être administré en même temps qu’une chimiothérapie cytotoxique.

• Il ne doit pas être administré à des patients :

• souffrant de néoplasie myéloïde autre qu’une leucémie aiguë myéloïde de novo ;

Interactions médicamenteuses

• Non recommandée dans les 24 heures précédant ou suivant une CT myélosuppressive

Grossesse :

• aucune donnée disponible

• Ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement :

• pas de données • Allaitement doit être arrêté si besoin

• < 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo ;

Précautions d’emploi

• Ne pas utiliser en cas de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique

• Ne pas utiliser dans le but d’augmenter la dose ou la fréquence de la chimiothérapie au-delà des limites établies

• Arrêter le traitement si hyperleucocytose (> 50.109/l)

• En cas de mobilisation de cellules souches, arrêter dès que le nombre de leucocytes > 70.109/l

• En cas de phénylcétonurie (en raison de la présence de phénylalanine)

Contre-Indications absolues

• Hypersensibilité connue à l’un de ses constituants (cf RCP)

• Interactions médicamenteuses

• Doit être administré environ 24 heures après l’administration d’une chimiothérapie cytologique,

• Dans les modèles animaux, l’administration concomitante avec 5- fluorouracile (5-FU) ou d’autres antimétabolites a montré une potentialisation de l’effet myélosuppresseur.

Grossesse

• Aucune donnée disponible

• Ne doit pas être utilisé pdt la grossesse sauf nécessité absolue

Allaitement

• Pas de données

• Allaitement doit être arrêté si besoin

Précautions d’emploi

• Ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de leucémie aiguë myéloïde (LAM) secondaire.

• Doit être utilisé avec précaution chez patients atteints de leucémies aiguës myéloïdes.

• La tolérance et l’efficacité de Neulasta n’ont pas été établies chez les patients de moins de 55 ans atteints de LAM de novo et présentant une cytogénétique t(15;17).

 Filgrastim

 Selon l’HAS

• 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour en sous-cutanée

• Première injection au plus tôt 24h après la fin de la chimiothérapie

• Durée du traitement jusqu’à dépassement de la date attendue du nadir et normalisation du taux de neutrophiles soit jusque 14 jours (tumeurs solides, lymphomes, leucémies lymphoïdes) ou 38 jours (LAM)

 Préconisations AFSOS (accord d’experts)

• Débuter 24 heures après la fin de la chimiothérapie

• Pendant 7 à 10 jours

• 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour en sous-cutanée En pratique: –Patient < 60 kg : filgrastim 30 –Patient > 90kg: filgrastim 48 –Patient dont le poids est compris entre 60 et 90 kg : pas d’accord d’experts.

Lénograstim

 Selon l’HAS

• 150 µg (19,2.106 UI)/m2 /j en injection sous-cutanée

• Débutant le jour suivant la fin de la chimiothérapie.

• Durée du traitement jusqu’à dépassement de la date attendue du nadir et normalisation du taux de neutrophiles sans dépasser 28 jours  Préconisations AFSOS (accord d’experts)

• Débuter 24 heures après la fin de la chimiothérapie

• Pendant 7 à 10 jours

• 150 µg (19,2.106 UI)/m2 /j en injection sous-cutanée En pratique : Lénograstim 34 chez l’adulte

Pegfilgrastim

 Selon l’HAS et Préconisations AFSOS

• 1 dose unique de 6 mg

• Après chaque cycle de chimiothérapie

• En administration sous-cutanée

• Après la fin de la chimiothérapie cytotoxique dans les 24-36 h

 Douleurs osseuses, céphalées

 Biologie: hyperleucocytose à PNN et formes jeunes ; augmentation du CA 15-3, anomalies du bilan hépatique, hyperuricémie

 Allergies

 Toxicité pulmonaire si association bléomycine

 Splénomégalie, rupture de la rate

 Syndrome de détresse respiratoire

 Hémorragies alvéolaires

 Crise drépanocytaire

 SMD et LAM

 Vascularite, syndrome de Sweet

 Immunogénicité

Cures de chimiothérapie toutes les 2 à 4 semaines : Filgrastim, lénograstim ou pegfilgrastim

Cures de chimiothérapie hebdomadaire: En l’absence de littérature, pas de préconisation

– Non systématique

• Car risque de sélection de germe

– Options

• Valaciclovir si antécédent d’infection à Herpes simplex virus

• Trimethoprime + sulfaméthoxazole et valaciclovir si CT pour myélome ou lymphome

• A discuter : Fluoroquinolone encadrant le nadir si CT intensifiée ou risque majorée (Lymphome).

• Recherche préalable de foyer bactérien profond

– bilan dentaire systématique en particulier, bilan fonction pulmonaire..

• Vaccins cf. référentiel vaccination

• Éviter les voyages en zones fortes d’endémies de pathologies infectieuses

• Le soignant doit : rappeler au patient ainsi qu’à son entourage les recommandations d’hygiène de vie faites lors de l’annonce (hygiène, alimentation, contact avec les animaux…)

– respecter les règles d’hygiène standards des établissements

Avis d’expert : rien de validé mais du « bon sens »

Annexe 1 : Hospitalized cancer patients with Febrile neutropenia

Annexe 2 : Liens vers les lists de protocoles

Annexe 3 : Score MASCC

Consulter les annexes complètes dans le document PDF